自闭症是一种多方面的障碍，不能通过单一的症状来识别，也不能用单一的生物学原因来解释。因此，它被称为自闭症谱系障碍(ASD)。ASD患者会经历各种各样的问题，典型的特征有沟通障碍和社交障碍，以及受限的重复性行为。
为了改进长期筛查和治疗，研究人员正在寻求更好地理解这种高度异质性的神经生物学机制，更具体地说，是在大脑发育和大型神经网络形成期间。
在《Communications Biology》杂志上发表的一篇论文中，日内瓦大学(UNIGE)精神病学系的教授Marie Schaer及她的实验室证明，被诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的学龄前儿童，某些基本的大脑状态，尤其是它们的动力学受到了损害。
图1:微观状态地形图
在所有受试者(N = 113)、自闭症谱系障碍(ASD)组(N = 66)和正常发育(TD)组(N = 47)的整体聚类中确定的五种微观状态地形图。微观状态地形图的极性不相关，这意味着具有相反极性的地形图被视为相同的微态。
有效的检测工具
研究小组转向脑电图(EEG)，试图了解神经生物学损伤，并找出如何在早期阶段检测它。
脑电图微状态分析技术可以用来测量大脑在休息时的状态，这些状态代表了大脑最基本的功能，反映了大型神经网络的活动。“这是一种越来越多地被用于研究精神病理学的神经生物学相关性的方法，”Bochet继续说道。“更重要的是，它特别适合患有自闭症的儿童，因为休息显然是可以要求他们做的最简单的任务”。
图2:模板地图之间的空间相关性。自闭症谱系障碍(ASD)和正常发育(TD)群体的5个模板图之间的皮尔逊空间相关系数值。
大脑状态的动态损伤
大脑在休息时显示出最小的神经元活动，从而反映出它最基本的功能，如视觉或思维。神经科学文献表明，大脑在休息时并不会保持一种状态，而是会从一种状态切换到另一种状态。这些不同的状态，即微观状态，在100毫秒内是稳定的。神经科学家测量这一系列传递状态的动态，以评估给定的大脑病理对大型神经网络的影响。
研究人员对每个微状态图之间所有转换概率进行了比较，如下图3，与 TD 同龄人相比，患有 ASD 的幼儿和学龄前儿童从微状态图 C 到图 B 的转换增加（p < 0.001）。
图3:使用马尔可夫链的动态语法结果。自闭症谱系障碍(ASD)组与正常发育(TD)组转移概率的比较。未校正的 p 值。橙色箭头：ASD组的转移概率 > TD组；绿色箭头：TD组的转移概率 > ASD组；完整箭头：在多重比较的错误发现率 (FDR) 校正中幸存下来的 p 值；阴影箭头：无法通过 FDR 校正的 p 值。
在该项研究中，研究人员采用这种方法记录 113 名学龄前儿童的大脑状态动态，其中超过一半的儿童被诊断为自闭症谱系障碍(ASD)。研究人员确定了五种主要状态，Bochet 进一步解释：“我们通过测量三个关键变量来比较有和没有ASD诊断的儿童的这五种状态的动态:状态持续的时间、出现的次数和大小。”这五种症状中的一种在自闭症儿童中出现频率更高，持续时间更长。此外，ASD 儿童中各种状态出现的顺序也不同。
分析过程如图4所示。我们对每个受试者的数据进行k-均值聚类分析，以估计解释EEG信号的最优地形图。
图4:微观状态分析流水线。步骤a-b
步骤a，对所获得的高密度脑电图(EEG)记录(110个通道)进行标准预处理。
步骤b，先花2s清洗脑电图及其相应的全局场功率(GFP)。准稳定地形图的周期(顶部)叠加在清洁后的脑电图上，并用不同的颜色标记。
图4:微观状态分析流水线。步骤c-d
步骤c，对于每一个个体记录，确定GFP的峰值(红色的垂直线)，并选择了它们的特定潜在图并将其提交给 k 均值聚类程序(d)。基于元准则，在个体水平上选择最佳的k-means聚类解决方案。
步骤e在步骤(d)中为每个受试者获得的最佳解决方案一起提交给第二次k-均值组聚类分析。元标准用5个模板地形图(微观状态类)确定了一个最佳解决方案。
步骤f，将(e)中获得的模板地形图与个体脑电图记录进行拟合，并在每个时间点标记空间相关性最高的聚类图。对每个受试者使用微状态序列提取时间参数并进行统计分析。
图4:微观状态分析流水线。步骤e-f
最后，研究团队成功地证明，即使在被诊断为ASD的儿童群体中，大脑状态的动态也存在差异，而且它们与临床观察到的不同症状有关。“具体来说，我们能够将特定的症状与特定的脑电图数据联系起来，”Schaer教授补充道。“所以，我们在临床层面通过问卷调查或行为评估观察到的，实际上与特定的神经生物学损伤有关。”
研究意义
研究人员表示，UNIGE的研究标志着我们对 ASD 的理解向前迈出了重要一步，因为它为神经科学家提供了非常有效的方法，以可靠的指标来打破自闭症症状的巨大异质性。
这项研究的特殊规模使其与众不同。再多家基金会的支持下，该团队花了几年时间才将其整合到一起。大样本量不仅意味着可以获得高度可靠的结果，，而且还提供了关于识别自闭症谱系特征差异所需的最少受试者数量的有价值的指示。参与这项研究的关键人员进行的计算表明，每个临床身份至少需要20到25个个体才能代表自闭症障碍的全部谱系，并揭示与典型大脑发育的差异。
Schaer 教授对研究和治疗的未来充满热情：“这种细分将改善对儿童不同特征的诊断和表征。它还将有助于用可靠的指标评估当前和未来疗法的效果，特别是为ASD涉及的神经网络的治疗的发展指明方向。”
论文详情：
Bochet, A., Sperdin, H.F., Rihs, T.A. et al. Early alterations of large-scale brain networks temporal dynamics in young children with autism. Commun Biol 4, 968 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02494-3
https://medicalxpress.com/news/2021-09-autism-spectrum-path-segmentation.html
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