抗体人源化是一种生物技术过程，用于将源自非人类（如小鼠）的抗体转化为对人类免疫系统更加友好的形式。这个过程的主要目的是减少抗体的免疫原性，也就是其激发免疫反应的能力，从而降低在临床应用中可能出现的不良反应。
在人源化过程中，抗体的补充性决定区（CDRs） - 即直接与抗原结合的部分 - 由于其决定抗体的特异性，因此通常保持不变。然而，其余的部分，特别是抗体的框架区（FRs），则被替换为人类抗体的相应部分。这样做的主要原因是减少由于抗体的非人类成分而导致的免疫反应，如人抗小鼠抗体（HAMA）反应。
抗体人源化在癌症治疗、自身免疫疾病治疗以及其他疾病的治疗中扮演着重要角色，因为它们可以被用作治疗药物，同时降低患者对这些药物的免疫反应。
一、抗体人源化的必要性
1、减少免疫原性：非人源（如小鼠）抗体在人体中可能引起免疫反应，如人抗小鼠抗体（HAMA）反应。通过人源化处理，抗体的非人类部分被替换为人类对应部分，从而降低免疫反应风险。
2、保持亲和力和特异性：抗体人源化制备过程中，保持抗体的结合特异性和亲和力是一个挑战，需要精确鉴定和保留关键的氨基酸残基。例如，补充性决定区（CDRs）通常保持不变，因为它们直接与抗原结合。
3、提高临床应用的安全性和有效性：人源化抗体更适合用于治疗，因为它们在人体中的表现与自然产生的抗体更接近。
4、技术方法的进步：现代生物技术，特别是计算方法和机器学习工具的发展，使人源化抗体生产过程更加高效和准确。例如，使用计算工具如Hu-mAb可以建议输入序列的突变，以减少其免疫原性，这比传统的试错实验方法更快速有效。
二、抗体人源化技术方法
1. CDR移植（CDR Grafting）：抗体的补充性决定区（CDRs）是直接与抗原结合的部分，负责抗体的特异性。在人源化抗体生产过程中，这些区域通常从非人源抗体中保留，并移植到人类抗体的框架区（FRs）上。
2. 框架区调整：在CDR移植后，可能需要对人类框架区进行调整，以保持CDR的结构和功能，从而保证抗体的亲和力和特异性。
3. 分子模拟：使用计算工具和算法来预测哪些氨基酸残基的变化对于降低免疫原性最有效，同时保持抗体的功能。例如，使用Hu-mAb这样的工具可以在减少实验工作量的同时提供有效的人源化方案。
4、免疫原性预测：利用生物信息学工具和免疫学知识来预测修改后的抗体可能的免疫原性，以指导人源化设计。
5、实验验证：人源化抗体生产完成后，通过实验验证其结合特性、免疫原性和功能，包括亲和力测定、细胞实验和动物模型研究。
三、挑战与解决方案
- 保持亲和力和特异性：抗体人源化制备过程中最大的挑战是保持抗体的亲和力和特异性，通常通过细致的生物学和化学分析来实现。
- 免疫原性评估：开发新的生物信息学工具和实验方法来预测和评估修改后的抗体的免疫原性。
四、抗体人源化应用
抗体人源化的应用主要集中在治疗性抗体的开发上，特别是用于治疗各种疾病，如癌症、自身免疫疾病和传染病。通过人源化抗体生产的过程，原本由非人类（例如小鼠）产生的抗体被修改为对人类免疫系统更友好的形式，这样可以减少患者对这些抗体的免疫反应。这使得这些抗体在临床应用中更安全、更有效。此外，人源化抗体也在诊断和研究工具的开发中发挥着重要作用，因为它们能够特异性地识别人类疾病标志物。
抗体人源化技术是现代药物开发的重要组成部分。它不仅提高了治疗的安全性和有效性，还开启了对疾病更深入理解的新途径。持续的研究和技术创新是推动该领域发展的关键。
