目录
- 1. 简介
- 2. 命令介绍
- 3. Stata 实例
- 3.1 IVW 估计应用
- 3.2 Egger 回归应用
- 3.3 中位数估计应用
- 3.4 漏斗图示例
- 3.5 Leave-one-out 分析可视化应用
- 4. 结语
- 5. 参考资料
- 6. 相关推文
1. 简介
孟德尔随机化法 (Mendelian randomization，MR) 已经发展成为检验流行病学因果推断关系的一种有效方法。MR 方法通过使用遗传变异作为工具变量 (IV) 来推导暴露与结果变量之间的因果关系。要使得 MR 方法实现有效无偏估计，需要满足三条假设：
- 工具变量必须与暴露变量相关；
- 工具变量和结果变量不能有混杂因素；
- 工具变量不能影响结果变量，工具变量只能通过暴露变量与结果变量相关。
本文介绍了 Stata 的 mrrobust 软件包，可以实现双样本 MR analyses 分析过程。在 Stata 中，可以使用 IVREG2 实现两个样本等模块的单个级别 IV 分析。mrust 软件包解决了这一限制，提供了一套流行的双样本 MR 方法和灵敏度分析。接下来，本文将简要介绍几种 MR 估计方法。
考虑 MR 研究中关于遗传变异基因样本 ，存在连续暴露变量 和结果变量 。所有混淆因素都包含在变量 中。假设所有的遗传变体都是有效的 IV，并进一步假设变量之间的所有关系都是线性的，且不存在异质性 (Bowden 等，2016)：
假设所有的变异都与暴露变量有关，则对于所有的 有 。参考 Bowden 等 (2016)，设定 。误差项 和 为正态分布，存在相关性，包含混杂项 和 。
逆方程加权估计 (IVW) 估计：暴露变量 对结果变量 的因果影响，可以使用第 个变量作为遗传结果关联和基因暴露关联估计的比率来估计：
如果遗传方差满足 IV 假设，则 ，并且比率估计是渐近一致的。此外，如果遗传变异是不相关的，则可以使用 meta-analysis 中的公式将来自每个遗传变异的比率估计值组合成总体估计值：
其中 是变量 的基因-结果关联估计的标准误差，这被称为逆方差加权 (IVW) 估计量。假设遗传变异是不相关的，IVW 估计与通常用于个体水平数据的两阶段最小二乘估计渐近相等。如果所有的遗传变异都满足 IV 假设，则 IVW 估计是因果效应的一致估计 (即，随着样本量的增加而收敛到真值)，因为它是个体比率估计的加权平均值。
Mr-Egger 回归估计：Bowden 等 (2015) 提出了一种对加总数据进行 MR 的稳健方法，即 Mr-Egger 回归。这种方法源于 Meta 分析文献中用于评估小型研究偏差 (发表偏倚) 的一种方法 (Egger 等，1997)，该方法会对基因暴露系数 上的基因结果系数 进行加权线性回归：
其中所有的 关联被设定为正，并且回归中的权重是基因-结果关联的逆方差 。如果回归模型中没有截距项，则 MR-Egger 斜率估计 将等于 IVW 估计。
中位数估计：当所有的遗传变异都是有效的 IV 估计时，IVW 估计是一种有效的分析方法。但是，即使只有一个基因变异是无效的，它也是有偏见的。因此，IVW 预估可以说是有 0% 的细分水平。中位数估计比率提供了对因果效应的一致估计。
具体地说，设 表示第 个有序比估计 (从小到大排列)。如果遗传变异总数为奇数 ，则简单的中位数估计为中比估计 ；如果为偶数 ，则将中位数内插在两个中值估计 之间。具体内容及解释可参见 Bowden 等 (2016) 的图 2，当然中位数估计可以继续升级为加权中位数估计 (Weighted Median Estimator) 和惩罚加权中位数估计 (Penalized Weighted Median Estimator)。
