（纯文字版）靶向 HER2 阳性乳腺癌：进展和未来方向 Nature Reviwe Drug Discovery

前沿

25 年前，第一个HER2靶向药物——曲妥珠单抗获得批准。从那时起，抗 HER2 治疗领域进展迅速。展开了大量针对 HER2 的单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物的临床试验研究。

HER2 的生物学历史

  • 1935 年，在逆转录病毒中发现ERBB由两部分组成，即verbA和 verbB
  • 1962 年，Stanley Cohen 在小鼠中发现了表皮生长因子 (EGF)，从那时起便揭开了乳腺癌抗 HER2 治疗的历史
  • 1970 年代中期，Harold Varmus 和 Michael Bishop 开始描述和发现致癌基因
  • 两个交叉学科的激烈碰撞，使得致癌基因和EGFR之间产生巨大的“化学反应”
  • 在1983的一项研究中发现，verb B 是致癌基因，但是verbA不是
  • 1984 年通过测序证明EGFR的序列与verbB相似
  • 1985 年，发现HER2 的酪氨酸激酶受体与neu具有广泛的同源性，并且两者都位于第 17 号染色体上，并且与 EGFR 高度相关，但与EGFR（HER1）不同，因此被命名为 HER2
  • 1989 年，发现了同属于 ERBB 家族的 HER3
  • 1989 年，发现 HER2 的过表达发生在人类乳腺肿瘤中，导致生长的 HER2 信号传导和转化功能与预后不良相关
  • 1993 年发现了 HER4

在 HER1-4 之间，除了 HER3 没有催化酪氨酸激酶活性外，所有的酪氨酸结合域都是相似的

基于上述的研究结果，展开了针对人乳腺癌中 HER2 受体的单克隆抗体药物研发，并于 1998 年获批上市，产品命名为曲妥珠单抗

在此之前，三阴性和 HER2 过度表达的疾病被广泛认为是最具侵袭性的 BC 组织学，预后不良。晚期 BC 被认为无法治愈，只能使用姑息治疗。

HER2 是单个跨膜蛋白，由ERBB2 基因编码，位于染色体17q21上 。胞外结构域有 4 个位点，其中 1,3 结构域是配体结合亚结构域，2,4 结构域是受体二聚化结构域。her2 受体本身没有配体结合阈，但是他会与有配体的受体结合形成异源二聚体，并促进肿瘤的增殖和转移。曲妥珠单抗结合的是近膜端的四级结构域，帕妥珠结合的是远膜端的 2 级结构域。曲帕单抗与 HER2 结合后会抑制 HER2 形成二聚体，从而抑制肿瘤增殖。曲妥珠单抗还会募集免疫细胞，主要是 NK 细胞对肿瘤细胞进行攻击
目前主要的 HER2 靶向药物包括：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂 （eg. 拉帕替尼、图卡替尼），抗体-药物偶联物 （ eg. TDM-1，trastuzumab deruxtecan ）

抗 HER2 治疗的发展

目前，先进的治疗策略已经显着改善患者的生存结果，譬如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及最近的图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁替康 (T-DXd)极大的改善了患者的预后。接受化疗和双抗体联合治疗的 HER2 +早期乳腺癌 (EBC)的存活率超过 90%。然而，转移性 HER2 +肿瘤不可避免地会产生耐药性，导致疾病进展。因此，目前HER2 + 乳腺癌患者的的治疗目标是扩大早期治愈的患者数量并防止复发。那些耐药复发的患者仍然需要其他的抗 HER2 疗法，因为肿瘤细胞的增值仍然依赖于 HER2 的信号传导途径。

目前，靶向 HER2的药物研究包括：

  • 抗体药物偶联物 (ADC)，改变接头、有效载荷或抗体支架以优化疗效
  • 开发双特异性抗体，该抗体使用两种不同的 HER2 表位结合来最大限度地提高疗效
  • 免疫疗法，在TNBC 中显示出其独特的益处，因此对于 HER2+患者仍然在尝试使用免疫疗法。譬如，将 T 细胞与 HER2 抗体连接

抗 HER2+ 乳腺癌的护理标准

根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学院 (ASCO-CAP) 指南对 HER2 阳性的定义是：

  • 在≥10% 的肿瘤细胞中免疫组织化学 (IHC) 染色为 3+ 阳性的肿瘤
  • 通过荧光原位杂交 (FISH)检测到HER2基因扩增

但是，最近的研究已经确定了对新型 HER2 靶向 ADC 有反应的 HER2 低表达患者群体。由于 IHC 对 HER2 表达水平的截断值只是对可能实际受益于抗 HER2 疗法的人的粗略估计。但是随着新的药物出现，低 HER2 表达的患者群体逐渐的出现，所以需要考虑其他诊断工具，进行更加精准的区分出该部分的患者群体。

HER2 药物毒性

  1. 心脏毒性：曲妥珠单抗的心脏功能障碍是转移性乳腺癌 (MBC) 和早期乳腺癌环境中必须要关注的不良反应，特别是与蒽环类药物联合使用。在 HER2 + MBC 中使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双重 HER2 靶向治疗在辅助环境中的长期随访后未显示会加剧心脏毒性或导致心脏事件增加
  • 曲妥珠单抗引起的心脏毒性通常是无症状的，与累积剂量无关，并且在很大程度上是可逆的
  1. 肠道毒性：酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 经常观察到胃肠道毒性和皮疹，这主要是由于表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向所致
  • 与其他 TKI 相比，来那替尼和吡咯替尼的腹泻更频繁和更严重（特别是在可能影响治疗依从性的辅助环境中）
  • 图卡替尼对 HER2 的特异性高于 EGFR，导致胃肠道反应、皮疹和皮肤毒性较轻
  1. 肝毒性：T-DM1 和 tucatinib
  2. T-DM1 会导致生血小板减少，这是因为 DM1 会诱导的巨核细胞分化受损

曲妥珠单抗生物衍生药

与新型合成 HER2 靶向抗体不同，曲妥珠单抗生物衍生药是由活细胞制成的生物制剂，具有与原始产品相似的药代动力学和药效学特性。它们与原始生物药物的临床非活性成分可能存在细微差异，但两者在安全性、纯度和效力方面没有临床意义的差异。目前已经有 5 种药物获批上市：

  1. Trastuzumab-dkst (MYL1401O)，2017
  2. trastuzumab-pkrb (CT-P6) ，2018
  3. trastuzumab-dttb (SB3) ，2019
  4. trastuzumab-qyyp（PF-05280014），2019
  5. trastuzumab-anns (ABP980)，2019

酪氨酸激酶抑制剂

TKI 是靶向 HER2 细胞内催化激酶结构域的小分子，与 ATP 竞争，阻断磷酸化并激活下游信号级联。拉帕替尼，一种口服 TKI 药物，通过阻断 HER2 和 IGF1R 之间的串扰来克服由胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 上调介导的曲妥珠单抗耐药性。
高达 50% 的 HER2 + BC 患者发生脑转移，大尺寸的单抗药物无法通过 BBB，此时，拉帕替尼凭借其体积小和强大的抗 HER2 活性，给脑转移患者带来了福音。

与拉帕替尼相反，来那替尼靶向 EGFR、HER2 和 HER4，并且抑制曲妥珠单抗耐药细胞系的生长，并且与曲妥珠单抗具有协同作用。此外，来那替尼的一个独特特征是它在没有 HER2 扩增的情况下在具有体细胞HER2突变的细胞系中的活性，这表明它可以克服对其他抗 HER2 疗法的可能耐药性