摘要
药物代谢、药物反应和药物不良反应发生率存在明显的个体差异。除遗传学因素外，表观遗传修饰作为癌症早期检测和预测疾病预后的重要标志物，也能在一定程度上解释这种个体差异。本文对表观遗传学基础、表观遗传修饰与癌症发生及癌症药物之间的关系进行综述。
表观遗传学基础概述
表观遗传学研究的是不涉及核酸序列变化的基因功能改变，表观改变可通过细胞分裂遗传给子代。与来源于祖细胞且在整个生命周期中稳定遗传的种系遗传突变不同，外界或内部刺激可以产生表观遗传改变。此外，表观遗传调控形成了一种机制，基于这种机制机体可以记住由外界刺激产生的基因表达模式的改变。目前在哺乳动物中发现的表观遗传学机制主要包括DNA甲基化、羟甲基化和组蛋白修饰。
基因组上一半以上的CpG位点是甲基化的，15%的CpG位点是低甲基化的。研究表明DNA甲基化参与基因表达调控，低甲基化基因组原件通常与转录因子结合有关，这些甲基修饰或抑制或促进转录因子结合。DNA甲基化是最稳定的表观遗传修饰，有些DNA甲基化修饰可以在个体整个生命过程中持续存在。
DNA羟甲基化（5hmC）最早发现于2009年，与甲基化修饰的抑制作用不同，5hmC与转录激活相关。5hmC可能在癌症进展和转移过程中发挥重要作用，研究发现5hmC水平在多种肿瘤类型中显著下降。此外5hmC还可能参与神经发育过程，大量的5hmC仅存在于哺乳动物胚胎干细胞和神经组织中。通路分析表明成体肝脏中的5hmC主要富集参与分解和代谢过程相关的基因。虽然组蛋白N末端的转录修饰的功能还没有被完全理解，但是组蛋白H3和H4上的甲基化、乙酰化是最普遍存在的功能性修饰，在基因表达调控过程中发挥重要作用。DNA甲基化和H3K9me构成了一种稳定的抑制状态的表观遗传特征，而组蛋白乙酰化和H3K4me通常与基因转录激活密切相关。值得注意的是，并非所有的组蛋白修饰都在功能上与DNA甲基化相关，例如对哺乳动物发育至关重要的多梳蛋白靶基因的表观沉默不需要DNA甲基转移酶的作用，H3K27me3修饰是通过自招募组蛋白甲基转移酶EZH2实现的。参与基因转录表观调控的蛋白称之为表观遗传蛋白，根据功能可分为写入子、阅读子和擦除子。
表观遗传修饰与癌症
很多的人类疾病，尤其是癌症都会发生表观遗传蛋白的改变。表观改变可以发生在细胞形成初期，因此在癌症中属于驱动事件，而非搭乘事件。近年来，随着大规模的新一代测序技术和芯片技术的快速发展，众多系统性研究致力于描绘癌症的表观遗传景观，这些研究主要关注异常DNA甲基化、染色质修饰或重构引起的不同水平的转录失调，并将其作为癌症的标志物。强有力的证据表明DNA甲基化、染色质重构和转录后调控不但在癌症发生的早期阶段发挥关键作用，同时在疾病进展、治疗反应和临床预后中也具有同等重要性。异常的DNA甲基化可以作为癌症早期检测和诊断的重要标志物或者用于监测癌症的转移状态。此外，某些基因的DNA甲基化状态反映了疾病的临床特征，如疾病亚型、患者预后以及癌症治疗反应。因此未来DNA甲基化分析有望成为有效的癌症诊断方法。原发性肿瘤的新一代测序研究在一些表观调控子和组蛋白上发现了一些频发的体细胞突变，这些突变发生在癌症的关键修饰部位。现在广泛接受的是，表观遗传通路在肿瘤形成中发挥关键作用。这些改变的发现引起了人们对疾病中表观遗传学失调的关注，并开始开发针对这些通路的新表型观遗传药物。例如治疗淋巴瘤的EZH2抑制剂，治疗急性髓性白血病的IDH1突变体抑制剂和治疗混合谱系白血病的DOT1L抑制剂。
表观遗传与癌症药物反应
很多研究关注于与不同药物反应相关的遗传学因素，并识别出多种对于个性化药物治疗策略尤其是癌症治疗十分重要的药物基因组生物标记物，应用于临床治疗。这些生物标记物有效避免了药物治疗的并发症。但是在与药物副作用或药效相关的个体间差异中，只有20%-30%能被遗传因素解释。其他相关因素包括药物间互作、内分泌、环境以及病理生理等。近年来，药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）蛋白编码基因表达的表观遗传学调控逐渐得到重视。在某些情况下，由疾病进展或药物治疗引起的表观遗传学修饰不但出现在受累组织中，也会在体液中出现。这些循环DNA元素构成了一类新的表观遗传药理学生物标记，可用于改善精准化药物治疗方案。
ADME基因的表观遗传调控
复杂调控网络中的表观遗传修饰和其他因素可以通过顺式或反式作用影响ADME基因的表达。此外，基因表达的表观调控又受到环境因素的影响，如药物、饮食和环境污染等。因此，探索影响ADME基因表观遗传特征的内在和外在因素对于理解药物动力学和药物反应的个体化差异至关重要。
表观遗传学特征可以通过多种外部刺激获得，并能在诱导条件消失后继续调控基因表达。例如，在新生大鼠体内通过TCPOBOP配体短暂地激活内源性雄烷受体能够导致成年大鼠肝脏中Cyp2b10和Cyp2c37基因表达水平终身增高，从而降低了对氯苯唑胺药物治疗的敏感性。研究发现H3K4甲基化和H3K9去甲基化与这些基因的长期转录激活相关。也就是说，初始诱导刺激引起的表观遗传特征的变化可以在数月甚至数年内影响药物反应。
有证据表明参与药物ADME过程的酶和转运蛋白的活性在转录和转录后水平被表观遗传学因素调控。目前发现的表观遗传调控大多数涉及DNA甲基化，但是越来越多的研究报道了涉及组蛋白修饰的ADME表达变化，同时伴有DNA甲基化改变。例如，CYP3A4基因表达受多个核受体控制，这些核受体被DNA甲基化顺式作用或miRNAs反式作用等表观遗传机制调控。一项研究发现在卡马西平药物诱导抑制HDAC1结合CYP3A4启动子，从而导致CYP3A4基因转录水平升高。
药物反应的表观遗传学标记
理解调控ADME基因表达的表观遗传机制可以为挖掘预测药物反应的表观遗传药理学生物标志物奠定基础。目前这种表观遗传药理生物标志物数目较少，包括GSTP1、PITX2、BRCA1、GPX3、MGMT、PLK2、RASSF1A等。 其中GSTP1可用于预测癌细胞对阿霉素及DNA甲基转移酶抑制剂的治疗反应。MGMT基因启动子区甲基化能够延长接受烷化剂（如替莫唑胺）治疗的胶质瘤患者的无进展生存期。Wnt拮抗剂SFRP5的甲基化状态能够预测接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预后情况。孕激素受体（PR）基因启动子区甲基化可以作为子宫内膜肿瘤中黄体酮敏感性的预测子。
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