NMD的概念

无义介导的mRNA衰变(NMD)是一种存在于所有真核生物中的监控途径。其主要功能是通过消除含有提前终止密码子的mRNA转录物来减少基因表达错误。在某些情况下,这些异常mRNA的翻译可能导致所得蛋白质的功能获益或显性负相关活性。


NMD与RNA转录

NMD现象首先在人类细胞和酵母中于1979年几乎同时被描述。这提示了广泛的系统发育保守性和这种有趣的机制的重要生物学作用。NMD被发现时,意识到细胞通常含有意想不到的低浓度的mRNA从转录的等位基因携带无义突变。无义突变编码终止密码子。将氨基酸转化为提前终止密码子导致蛋白质缩短。蛋白质损失多少决定了蛋白质是否仍然有功能。无义介导的衰变是人类遗传学的一个新的重要方面。它不仅可以限制异常蛋白质的翻译,而且偶尔会对特定基因突变造成有害影响。

无义介导的mRNA衰变是有意义的_Java

最近有研究表明:“无意义”途径在干细胞生物学中是有意义的

无义介导的mRNA衰变(NMD)是调节真核细胞中基因表达的进化上保守的转录后机制。NMD降解mRNA种类与提前终止密码子(PTC)的无义突变以淬灭转录噪声。在人类基因突变数据库中发现的约12%的单核苷酸突变会产生与PTC有关的mRNA,这些偶尔与人类疾病有关,如β-地中海贫血和杜氏肌营养不良。此外,NMD机制成分中的基因突变与人类神经系统疾病,免疫疾病和癌症有关。因此,了解NMD的生物学功能和机制将有助于设计策略来通过操纵NMD活性来治疗PTC产生的人类疾病,并治愈由NMD因子突变引起的人类遗传疾病。广泛的生化和结构的研究已经确定了NMD机械的关键部件,并透露这些NMD因素都精心策划如何降解mRNA靶点。在哺乳动物中,NMD机制包括关键的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)复合物(SMG1,SMG8和SMG9),UPF蛋白质(UPF1,UPF2,UPF3A和UPF3B),真核释放因子(eRF1和eRF3),外显子连接复合物EJC)构件(eIF4A3,RBM8A,MAGOH和MLN51)和SMG蛋白(SMG5,SMG6和SMG7),其触发的mRNA靶(降解2,5,6,10,18)。下表总结了这些NMD组分在mRNA衰变机制中的主要作用。

无义介导的mRNA衰变是有意义的_Java_02



参考文献:


Nonsense-mediated mRNA decay: a ‘nonsense’ pathwaymakes sense in stem cell biology Nucleic Acids Research, Volume 46, Issue 3, 16 February2018, Pages 1038–1051,