感觉性神经元神经病
中华神经科杂志 2000年第1期第33卷 综述
作者:鱼桂芳  魏妍平  郭玉璞
单位:鱼桂芳(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科100730 );魏妍平(现在北京医科大学人民医院神经内科);郭玉璞(现在北京医科大学人民医院神经内科)
  感觉性神经元神经病(SN)是具有特征性的一组疾病。按照病因的不同,分为中毒性、副肿瘤性、自发性、感染性及遗传性SN等。
  SN的临床表现:主要由深感觉障碍引起的步基宽、步态僵硬、笨拙,甚至不能行走。可同时有浅感觉障碍,如由四肢远端向近端发展的(单侧或双侧)感觉异常、过敏和麻木;电生理检查显示感觉神经传导速度减慢,动作电位幅度降低,潜伏期延长,H反射缺如;运动神经传导速度、幅度正常或轻微减慢。腓肠神经活检显示,大的有髓纤维严重丢失,小的有髓纤维保留完好, 再生丛缺如。
  一、中毒性感觉性神经元神经病
  1.维生素B6过量所致SN:维生素B6过量服用对人体有害。Schaumburg等[1]1983年首先描述了1例大剂量服用维生素B6导致严重感觉性神经病的病例。Alibin等[2]报道用维生素B6(1 200 mg/d) 3 d后即可出现上述SN的症状,停用后,症状恢复不明显。同年Dalton等[3]通过对照研究发现,小剂量(25~209 mg/d)、长期(1~5年)服用维生素B6最早于1年后出现SN症状。随着时间的延长,症状逐渐加重。停服6个月,症状完全恢复。上述病人的电生理检查与腓肠神经活检符合SN。Hoover等[4]用不同剂量维生素B6进行动物实验,观察到大剂量组(1 200 mg·kg-1.d-1)注射后3 d、小剂量组(150 mg·kg-1.d-1)注射后3个月,动物出现行走不稳。病理结果证实,后根神经节神经元(DRG)为受损靶部位,相继出现脊髓后索、后柱及周围神经变性及脱髓鞘改变;脊髓前柱、前根、侧柱及脑组织未见异常[5-7]。推测由于维生素B6与DRG有较强的亲和力,且DRG缺乏血-神经屏障,所以DRG较易受损。
  维生素B6过量引起的SN,因剂量不同,临床表现各不相同(急性、亚急性及慢性)。所以合适的安全用量有待于临床观察。急性大剂量用药引起的SN恢复困难,慢性小剂量用药引起的SN可完全恢复。
  2.顺铂引起的SN: 顺铂是治疗卵巢癌、膀胱癌等实体瘤的化疗药。它的副作用之一就是神经毒性作用。顺铂引起的SN是以亚急性或慢性形式起病,与剂量有关,蓄积中毒是主要的。70年代就有顺铂引起SN的报道。1984年Roelofs等[8]和Thompson等[9]相继报道了顺铂的神经毒性作用,最小剂量为285 mg/m2体表面积,最大剂量为522 mg/m2体表面积。临床表现的共同特点为深感觉障碍出现早,四肢腱反射消失,尤以跟腱反射消失最早。音叉振动觉减退程度较关节位置觉重,电生理检查符合SN。Thompson等[9]及Walsh等[10]对病人进行尸检,未发现DRG变性,而是一些神经元被Nageotte小结代替,有些神经节被肿瘤细胞浸润;薄束、楔束有髓纤维丢失明显,神经胶质增生。Barajon等[11]经动物实验证明,顺铂首先影响DRG,但未见神经元坏死,其次为周围神经。推测顺铂与细胞内核酸和胞浆底物竞争结合,既达到了抗肿瘤的目的,又产生了神经毒性作用;其次因较大的感觉神经元较脆弱,加之血-神经屏障功能缺乏,毒性物质较易进入,而引起神经元病变。顺铂的剂量不同也直接影响预后。另外,使用顺铂时应根据足趾振动觉及跟腱反射减退的程度适当采取有效措施,以防SN的发展。需注意的是,进展期的肿瘤病人在用药前即可表现为多神经病,随肿瘤体积的缩减而有明显好转,提示其为肿瘤的远隔效应;用顺铂后部分病人的神经症状又有进展,可能与药物的神经毒性有关。
  二、副肿瘤性感觉神经元神经病
  副肿瘤性感觉神经元神经病(PSN)是一种罕见的周围神经病。一般多见于老年人,多以亚急性或慢性形式发病。1948年Denny首次报道2例PSN。国外文献报道,2/3的PSN与小细胞肺癌有关,少数见于妇科癌症、前列腺癌、胸腺癌及淋巴瘤等[12],临床表现可先于肿瘤发现之前。国外文献报道其间隔时间长达2年,而陈齐鸣等[13]报道17例,间隔时间为2~5年。PSN除具有SN的临床表现外,有的病人伴有假性手足徐动症、假性肠梗阻、肠胀气、腹痛、便秘、食欲减退、体重下降及恶心呕吐等。尸检所见,损害的靶部位为后根神经节,后索变性明显。病情严重者,可见脑干、脑桥及延髓神经元丢失,炎性细胞浸润[14]。近年来逐渐开展测定血清中抗神经元特异抗体的滴度,如抗神经元神经核自身抗体类型Ⅰ(Hu抗体)、抗神经元神经核自身抗体类型Ⅱ(Ri抗体)和抗蒲肯野细胞自身抗体类型Ⅰ(Yo抗体)等,可协助诊断PSN及寻找原发病灶[13-15]。Hu抗体滴度升高,原发肿瘤多见于小细胞肺癌;Yo抗体滴度升高,多为妇科癌症;Ri抗体滴度升高,多为胸腺癌(报道例数很少)。由于Hu抗体的测定,人们普遍认为,PSN的发病机制与自身免疫反应有关。尸检及直接免疫组化显示,中枢神经系统及后根神经节神经元细胞核中有大量IgG(Hu抗体)沉积[13,15]。Wanschitz等[16]尸检结果证实,T细胞介导的细胞毒性参与了PSN的发生。推测中枢神经系统以外的抗原刺激机体产生抗体,先累及后根神经节而产生PSN。
  三、自发性感觉神经元神经病(ISN)
  因为部分SN未能找出原发病灶,于是提出了自发性感觉神经元神经病。1990年Knazan等[17]报道1例19岁男性青年,表现为无原因并迅速进展的共济失调。实验室检查均正常。腓肠神经活检未见炎性细胞浸润及淀粉样物和其他物质沉着。形态学分析与电生理检查均证明DRG神经元是损害的靶部位。Dawson等[18]和Hainfellner等[19]分别报道1例,临床表现符合SN,但各项实验室检查与尸检未能发现病因。DRG未见变性,但有中至大量神经元丢失,周围神经染色有多灶性单核细胞浸润。这一事实说明,T细胞介导的CD8+细胞毒性作用于后根神经节神经元,对ISN的发病起主要作用。由于神经元的大量丢失,SN症状恢复困难。
  四、其他自身免疫性疾病伴发的SN
  1.γ球蛋白病伴发的SN:IgM通常沉积在髓鞘上,或者与髓鞘相关糖蛋白(MAG)起反应,或者与周围神经节苷脂反应,这在50%以上周围神经病病人中和良性单克隆球蛋白病病人中被发现,但具体机制还不甚清楚。Hafler等[20]用免疫印迹技术分析29例多发性神经病伴发单克隆球蛋白病的病人,其中3例伴发IgG单克隆球蛋白病,17例伴发骨硬化性骨髓瘤,9例伴发IgM单克隆球蛋白病。9例中6例MAG反应强阳性,2例反应为弱阳性。而正是这6例病人有明显的慢性进展性共济失调性神经病,均为男性,平均年龄54岁(45~70岁),临床和电生理检查符合SN。腓肠神经活检发现4例有髓纤维边缘有免疫荧光染色,证实为IgM Kappa抗体。其余病人均无免疫荧光染色证据。这一事实说明,抗MAG抗体在多发性神经病伴发单克隆球蛋白病的发病机制中起重要作用,支持了多发性神经病中10%是单克隆γ球蛋白病这一观点。
  2.干燥综合征(SS)并发的SN:SS并发的周围神经病表现形式多种多样,有的以运动神经为主,有的以自主神经为主,有的以感觉神经为主。Gemignani等[21]报道46例SS病人,并发不同形式的周围神经病,其中2例为感觉性共济失调性神经病。电生理检查符合SN,神经活检有1例显示大的有髓纤维完全消失,并有明显的血管周围炎性浸润,神经内膜小的血管基膜层明显增厚,未见坏死性血管炎。由此推测,SS并发SN是由于后根神经节神经元损害的结果,而不是周围神经缺血的结果。目前认为,后根神经节的细胞浸润,尤其是T细胞浸润,是SS病人自身免疫损伤机制在腺体外的表现。激素治疗部分症状缓解,也支持这一推论。
  3.纯感觉性吉兰—巴雷综合征(GBS):GBS是一大类疾病,以肌无力表现比较突出,但存在单纯感觉性的临床变型。纯感觉性GBS具备以下特点:起病快,感觉功能异常分布广泛且对称,脑脊液蛋白高而细胞数少或无,电生理检查符合脱髓鞘性周围神经病,恢复可较完全[22]。Gen Sobue在1983年曾描述4例GBS,突出表现为感觉性共济失调,起病5~14个月后肌无力恢复良好但共济失调仍持续存在,腓肠神经活检发现大的有髓纤维严重丢失及轴突变性[23]。Francesc等曾描述1例老年女性在接种流感疫苗1个月后发病,临床特点为痛触觉与针刺觉正常而本体觉减低,躯干性共济失调及假手足徐动症样运动。体检发现上肢肌张力低,踝反射消失。起病2周后症状逐渐好转。总之,感觉性神经元神经病可由多种病因引起,治疗方面除给予神经营养药物以外,主要是去除病因。